GESTIONE DELLE PAZIENTI CON PAP TEST ANORMALE

Note sugli autori:
Silvano Costa
U.O. Ginecologia e Ostetricia, ASL Policlinico S. Orsola-Malpighi, Bologna

Kari Syrjänen
Department of Oncology & Radiotherapy, Turku University Central Hospital
Savitehtaankatu 1, Room B 151 FIN-20521 Turku, FINLAND

collaboratori

Simone Ambretti
Dipartimento di Medicina Clinica, Specialistica e Sperimentale - Sezione di Microbilogia
Università di Bologna - Ospedale Sant’Orsola-Malpighi
Francesca Bonvicini
Dipartimento di Medicina Clinica, Specialistica e Sperimentale - Sezione di Microbilogia
Università di Bologna - Ospedale Sant’Orsola-Malpighi
Lauro Bucchi
Registro Tumori della Romagna, Forlì
Monica Cricca
Dipartimento di Medicina Clinica, Specialistica e Sperimentale - Sezione di Microbilogia
Università di Bologna - Ospedale Sant’Orsola-Malpighi
Cristina Di Leo
Disegnatrice anatomica, Modena
Flavia B. Lillo
Laboratorio di Virologia, AIDS Center 'San Luigi'
IRCCS Ospedale San Raffaele, Milano
Giuseppe Martinelli
Dipartimento Clinico di Scienze Radiologiche e Istocitopatologiche
Università di Bologna, Policlinico S. Orsola-Malpighi, Bologna
Monica Musiani
Dipartimento di Medicina Clinica, Specialistica e Sperimentale - Sezione di Microbilogia
Università di Bologna - Ospedale Sant’Orsola-Malpighi
Giovanni Negri
Anatomia Patologica, Ospedale Centrale, Bolzano
Donatella Santini
Dipartimento Clinico di Scienze Radiologiche e Istocitopatologiche
Università di Bologna, Policlinico S. Orsola-Malpighi, Bologna
Mario Sideri
Istituto Europeo di Oncologia, Milano
Barbara Valeri
Dipartimento Clinico di Scienze Radiologiche e Istocitopatologiche
Università di Bologna, Policlinico S. Orsola-Malpighi, Bologna
Simona Venturoli
Dipartimento di Medicina Clinica, Specialistica e Sperimentale - Sezione di Microbilogia
Università di Bologna - Ospedale Sant’Orsola-Malpighi
Gian Franco Zannoni
Anatomia Patologica, Università Cattolica - Policlinico A. Gemelli, Roma
Marialuisa Zerbini
Dipartimento di Medicina Clinica, Specialistica e Sperimentale - Sezione di Microbilogia
Università di Bologna - Ospedale Sant’Orsola-Malpighi

Descrizione:
Lo screening citologico ha ridotto l’incidenza del carcinoma della cervice uterina di più dell’80%. Tuttavia a partire dalla seconda metà degli anni ’80, in maniera del tutto inaspettata, in molti Paesi occidentali l’andamento fino allora registrato ha mostrato un’inversione di tendenza. Secondo stime dell’OMS il carcinoma invasivo costituisce il 12% di tutti i tumori maligni ed occupa il secondo posto, dopo il cancro della mammella, fra i tumori che colpiscono la sfera genitale femminile. L’80% delle neoplasie cervicali viene diagnosticato nei Paesi in via di sviluppo, dove peraltro la mancanza dei programmi di screening rappresenta una delle cause più importanti dell’alta incidenza di tale patologia.
Non c’è dubbio che nei Paesi che dispongono di adeguati centri oncologici, si sono verificati notevoli miglioramenti nella terapia del cervico-carcinoma.
Si è quindi potuto notare come fino agli anni ’70 la sopravvivenza a 5 anni in funzione dello stadio sia notevolmente migliorata per le forme iniziali, passando dal 35% globale, al 90% ed al 60% rispettivamente per il I e II stadio. Da quell’epoca in poi purtroppo non si sono riscontrati significativi miglioramenti. Per quanto riguarda invece le forme avanzate (III e IV stadio), i dati di sopravvivenza non hanno subito variazioni significative, rimanendo invariati al 20% e 10% rispettivamente. Come abbiamo visto, molto si può fare per ridurre la mortalità del cervico-carcinoma. Ciononostante esiste una soglia, un limite, oltre cui un miglioramento risulta impossibile anche disponendo di presidi terapeutici ottimali.
Infatti nei Paesi ove è stato organizzato un programma di screening di popolazione, l’incidenza della neoplasia e della mortalità per il cervico-carcinoma si è ridotta in modo drastico e proporzionale all’ampiezza del programma stesso.
In Italia si è registrato negli ultimi decenni un persistente declino della mortalità per cervico carcinoma, che è sceso, nel periodo 1955-1997, dal terzo al settimo posto come causa di mortalità nella donna. L’incidenza media è di 8,1 per 100.000/donne/anno. Attualmente vengono diagnosticati circa 3.500 nuovi casi per anno, pari al 2,8% dei tumori femminili, con una mortalità di 1,4 per 100.000 donne/anno.
Questi risultati incoraggianti sono secondari all’introduzione dello screening per la prevenzione e diagnosi precoce del cervicocarcinoma, che ha avuto inizio in Italia a partire dal 1996, ed è fondamentalmente basato sulle linee-guida europee. A tutt’oggi, oltre il 50% della popolazione bersaglio è coperta dai programmi di screening organizzato. Secondo la recente Survey del GISCi, questa attività ha portato alla individuazione nel 2003 di oltre 2000 lesioni pari o superiori al CIN 2.
Non esiste tuttavia screening che non possa essere migliorato, in quanto nessun programma ha finora eradicato completamente la neoplasia cervicale. Poiché il Pap test ha mostrato limiti oltre i quali non è possibile andare, alcuni Autori hanno suggerito l’introduzione di misure di supporto, alla citologia convenzionale.
Infatti la sensibilità del Pap test nella diagnosi delle lesioni di alto grado varia fra il 60-80%. Per superare tali limiti è stato proposto in questi ultimi decenni l’adozione di misure aggiuntive, al fine di raggiungere due fondamentali obiettivi:
1) ridurre il tasso dei falsi negativi al Pap test.
2) aumentare la capacità diagnostica dello screening nei confronti dei precursori o degli stadi precoci della neoplasia. A tale scopo un controllo continuo della qualità del sistema è essenziale, ma altre misure potrebbero essere applicate quali metodi ispettivi, l’automazione della lettura dei preparati citologici e test biomolecolari per l’identificazione di HPV DNA.
Fra le tecniche proposte alcune hanno ricevuto nel tempo particolare attenzione:
a) Metodi “ispettivi o visivi”.
Nel corso degli anni molteplici metodiche di ispezione della cervice uterina quali Cervicografia, Speculoscopia, Tru Screen sono state oggetto di studio da parte di numerosi Autori con l’intento di migliorare la sensibilità della citologia esfoliativa. Infatti l’immediata valutazione delle condizioni della cervice uterina consente di ottenere più accurate indicazioni circa l’opportunità di inviare la paziente ad indagini secondarie più approfondite.
b) Automazione della lettura dei preparati citologici.
Le recenti tecniche di lettura in strato sottile o Thin-Layer, sono finalizzate soprattutto a migliorare la qualità del preparato citologico nel suo complesso, aumentandone la cellularità e la capacità di lettura, grazie alla speciale preparazione che elimina la sovrapposizione delle cellule e le impurità di varia natura che possono ostacolare la corretta lettura del preparato. Da qualche tempo sono inoltre disponibili alcuni sistemi computerizzati collegati al microscopio ottico normale, che permettono una mappatura e definizione delle aree del vetrino esaminate, unitamente ad una marcatura e segnalazione delle zone contenenti sospette anormalità cellulari.
c) Test biomolecolari per l’identificazione di HPV DNA.
Il ruolo causale di HPV nella genesi del cervico-carcinoma è suffragato da molteplici evidenze cliniche, epidemiologiche e bio-molecolari. Tali prove sono state oggetto di valutazione critica da parte dello IARC che in una recente monografia afferma che “i dati esistenti autorizzano la conclusione che certi tipi di HPV (HPV ad alto rischio oncogeno come il 16 ed il 18 sono carcinogenetici per l’uomo”. Infatti il rischio di progressione della CIN è associato alla presenza di HPV oncogeni, e quasi il 100% dei carcinomi invasivi contiene sequenze geniche di HPV DNA. D’altro canto, recenti studi hanno sottolineato come il 4% delle donne HPV DNApositive può sviluppare una CIN 3 in circa tre anni, ed il 7% a dieci anni, mentre nelle HPV negative non si sviluppano lesioni.
Le basi razionali per l’introduzione del test virale nello screening per il cervico-carcinoma si fondano sull’elevata sensibilità del test per HPV DNA rispetto al Pap test tradizionale. La tipizzazione virale, che consente di identificare gli HPV ad alto rischio oncogeno su esfoliati cellulari, può rappresentare inoltre un valido aiuto nel selezionare, fra i casi con citologia “Borderline”, quelli a maggiore rischio per lesione di alto grado da avviare alla colposcopia.
Nelle ultimi decenni poi, l’affinamento delle tecniche diagnostiche, ha consentito il progredire delle conoscenze fisio-patologiche in tema di oncogenesi cervicale, mirando alla individuazione dei precursori più che alla identificazione degli stadi iniziali del cervico carcinoma. I rapidi progressi in tal senso compiuti a partire dagli anni ’80, gli studi sulla dinamica degli epiteli cervicali e le recenti indagini di biologia molecolare hanno consentito di delineare la storia naturale del carcinoma cervicale e dei suoi precursori e di individuare con maggiore attendibilità la neoplasia nelle fasi precoci. Ciò ha determinato un sostanziale mutamento dell’atteggiamento terapeutico.
L’orientamento attuale, in considerazione anche della diffusione di tale patologia in giovani donne spesso
nullipare, è sempre più rivolto a terapie conservative e mini-invasive, eseguibili in regime di day-surgery ed in strutture decentrate, e che soddisfano l’esigenza di eliminare la malattia salvaguardando l’integrità anatomica e funzionale della cervice. Attualmente le applicazioni del LASER CO2 o dell’ansa diatermica, costituiscono le modalità terapeutiche più comunemente usate dai clinici per le lesioni intraepiteliali, e, se opportunamente impiegate, dimostrano un’efficacia terapeutica superiore al 95%.
Un altro importante aspetto, recentemente oggetto di approfondite ricerche, riguarda il possibile ruolo dei vaccini nella prevenzione del cervico carcinoma.
Poiché l’immunità sistemica e cellulo-mediata sembrano svolgere un ruolo chiave per la protezione dell’infezione e per l’insorgenza di lesioni neoplastiche, è stata di recente formulata l’ipotesi della possibile eradicazione del virus mediante vaccinazione profilattica. Alcune proteine del capside dell'HPV hanno la capacità di organizzarsi in involucri vuoti (Virus Like Particles), antigenicamente simili a virioni completi, ma privi dei geni virali potenzialmente oncogeni. Partendo da tali presupposti, diversi gruppi di ricerca hanno focalizzato l’attenzione ed indirizzato gli studi verso il vaccino profilattico di tipo VLPs. I primi risultati della vaccinazione rivolta a prevenire l’infezione inattivando o neutralizzando il virus, hanno dato risultati incoraggianti. Recentemente, infatti, studi condotti su donne giovani sessualmente attive hanno dimostrato che la vaccinazione con VLPs/HPV16 suscita un elevato titolo di anticorpi neutralizzanti ed una protezione contro le lesioni intraepiteliali cervicali per circa due anni.
In conclusione possiamo dire che, poiché le singole procedure non possono essere considerate come “gold standard” in patologia cervicale, solo mediante l’ integrazione di competenze multidisciplinari e la collaborazione sempre più stretta fra molteplici figure professionali, è possibile eseguire una migliore definizione diagnostica e gestione clinica di patologie con risvolti sempre più complessi. Definire una corretta diagnosi e programmare una appropriata terapia è quindi necessario al fine di evitare trattamenti inadeguati. Infatti, evitare terapie non necessarie o intervenire prontamente sulle lesioni potenzialmente evolventi in senso neoplastico ottiene il duplice obiettivo di ridurre l’incidenza del carcinoma invasivo diminuendo altresì i costi della prevenzione..

Contenuti:
CAPITOLO 1
LA CERVICE NORMALE

1.1 Anatomia Macroscopica
1.2 Gli Epiteli Cervicali e la Loro Dinamica

CAPITOLO 2
STRATEGIE GLOBALI PER IL CONTROLLO DELLA NEOPLASIA CERVICALE:
DIAGNOSI DEI PRECURSORI E DEGLI STADI PRECOCI

2.1 Introduzione
2.2 Fattori di rischio
2.3 I precursori del cancro invasivo
2.4 HPV e carcinogenesi cervicale
2.5 Controllo della mortalità mediante interventi clinici
2.6 La prevenzione del carcinoma cervicale mediante lo screening di popolazione
2.7 Le misure di supporto al Pap test possono migliorare lo screening?
2.8 La vaccinazione contro HPV nella prevenzione del cervivo-carcinoma
2.9 Triage dei Pap test “Borderline” mediante l’impiego di tests intermedi fra citologia e colposcopia
Punti chiave
Bibliografia

CAPITOLO 3
EPIDEMIOLOGIA DEL FOLLOW-UPNELLO SCREENING CERVICALE

3.1 Introduzione
3.2 Ruolo del follow-up nello screening cervicale
3.3 Frequenza delle pazienti perse al follow-up
3.4 Rischio di progressione a cancro per le pazienti perse al follow-up
3.5 Fattori che influenzano l’adesione al follow-up
3.6 Strategie ambulatoriali a sostegno del follow-up
3.7 Strategie di sistema a sostegno del follow-up
3.8 Un problema rimosso
Punti chiave
Bibliografia

CAPITOLO 4
IL PAP TEST: TECNICA E LETTURA

4.1 Introduzione
4.2 Applicazioni del Pap test
4.3 Limiti del Pap test
4.4 Pap test convenzionale
4.5 Citologia cervicovaginale a strato sottile
4.6 Lettura del Pap test
4.7 Il controllo di qualità del Pap test
4.8 L’approccio diagnostico alla patologia cervicovaginale:
necessità di una visione interdisciplinare e di un linguaggio comune
4.9 Il futuro del Pap test
Punti chiave
Bibliografia

CAPITOLO 5
NUOVE TECNICHE DIAGNOSTICHE IN PATOLOGIA CERVICOVAGINALE

5.1 Introduzione
5.2 Tests ancillari applicabili alla patologia cervicovaginale
Punti chiave
Bibliografia

CAPITOLO 6
IL SISTEMA BETHESDA :
ESEMPIO DI COLLABORAZIONE FRA PATOLOGO E CLINICO

6.1 Introduzione
6.2 Cenni storici sulle lesioni precancerose della cervice uterina
6.3 La classificazione Bethesda (TBS)
6.4 Referto cito-istologico: strumento della comunicazione fra patologo e clinico
6.5 Il Sistema Bethesda: valutazione di adeguatezza e categorie diagnostiche
Punti chiave
Bibliografia

CAPITOLO 7
DINAMICA DEGLI EPITELI CERVICALI

7.1 Introduzione
7.2 Ectopia ghiandolare ed Ectropion
7.3 La Giunzione Squamo-Colonnare
7.4 Dall’Ectopia all’Area di Trasformazione: la Metaplasia Squamosa
7.5 L’Area di Trasformazione
7.6 Rapporto anatomico degli epiteli nell’Area di Trasformazione:
l’ultima ghiandola e la dislocazione della Giunzione Squamo-Colonnare
7.7 Le quattro variabili epiteliali
7.8 Aspetti colposcopici della Metaplasia
Punti chiave
Bibliografia

CAPITOLO 8
LE LESIONI SQUAMOSE PREINVASIVE:
I PRECURSORI DEL CARCI NOMA CERVICALE

8.1 I precursori del cancro cervicale
8.2 Definizione e classificazione dei precursori del carcinoma invasivo
8.3 Prevalenza, incidenza e prevenzione dei precursori del carcinoma invasivo
8.4 Problematiche e controversie riguardanti gli studi prospettici di follow-up
8.5 Evoluzione dei precursori del cervico-carcinoma
8.6 Progressione della displasia severa e del Carcinoma in situ: criticità e controversie
8.7 Regressione e persistenza delle lesioni intraepiteliali
8.8 Distribuzione per età delle displasie e del carcinoma
8.9 Possibili varianti al modello evolutivo dei precursori: i “cancri intervallo” ed i carcinomi “tardivi”
8.10 Ruolo del papillomavirus (HPV) nella evoluzione dei precursori del carcinoma cervicale
Punti chiave
Bibliografia

CAPITOLO 9
DIAGNOSI VIROLOGICA DI INFEZIONE DA PAPILLOMAVIRUS UMANI

9.1 Introduzione
9.2 Metodi indiretti di diagnosi di infezione da HPV
9.3 Diagnosi virologica di infezione da HPV
9.4 Prestazioni e riproducibilità dei metodi molecolari impiegati in diagnostica
9.5 Metodi per la determinazione della carica virale
9.6 Metodi per la valutazione dell’integrazione viral
9.7 Tecnologie emergenti
9.8 Utilità clinica dei metodi molecolari
9.9 Diagnosi sierologica di infezione da HPV
Punti chiave
Bibliografia

CAPITOLO 10
PAPILLOMAVIRUS UMANO: UN VIRUS NELLA GENESI DELLE LESIONI
DISPLASTICHE E NEOPLASTICHE DEGLI EPITELI SQUAMOSI
10.1 Introduzione
10.2 Cenni di virologia del Papillomavirus (HPV)
10.3 Cenni epidemiologici
10.4 Patogenesi
10.5 Utilità clinica dei test molecolari per HPV
Conclusioni
Punti chiave
Bibliografia

CAPITOLO 11
PATOGENESI DEI PRECURSORI DEL CARCINOMA CERVICALE
11.1 Introduzione
11.2 Carcinogenesi: modello multifasico
11.3 Monoclonalità e plurifocalità delle lesioni cervicali
11.4 L’Area di Trasformazione sede dei processi oncogenetici cervicali
11.5 Storia naturale dell’infezione da HPV
11.6 Ciclo di replicazione virale
11.7 HPV ed oncogenesi cervicale
11.8 Il Ciclo Cellulare
11.9 Patogenesi delle lesioni cervicali: interazione fra proteine virali ed oncosoppressori
nel carcinoma della cervice
11.10 Sistema immunitario ed insorgenza delle lesioni cervicali: possibile ruolo dei vaccini
nella prevenzione del cervico carcinoma
Punti chiave
Bibliografia

CAPITOLO 12
TOPOGRAFIA E GRADING DELLE LESIONI INTRAEPITELIALI CERVICALI
12.1 Introduzione
12.2 Topografia delle lesioni intraepiteliali
12.3 Grading dell’epitelio atipico
Punti chiave
Bibliografia

Le modalità ed i costi di spedizione sono:

• Corriere SDA: consegna in 3 giorni lavorativi con pacco prepagato. Costo € 8,00;
• Corriere SDA: consegna in 3 giorni lavorativi con pacco contrassegno. Costo € 12,00;
• Raccomandata piego libri (fino a 2 kg) con pacco prepagato. Costo € 4,00;
• Raccomandata piego libri (fino a 2 kg) con pacco contrassegno. Costo € 5,50;
• Pacco postale celere1: consegna prevista il giorno successivo a quello di spedizione, isole escluse (sabato e domenica servizio non attivo). Costo € 20,00;
• Piego di libri ordinario non tracciabile (fino a 2 kg) per soli pagamenti anticipati. Costo € 2,00 (non essendo tracciabile, la spedizione è ad esclusivo rischio del committente). Peso dell'imballo di 150gr;
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